En los últimos años, se ha producido un incremento en el interés por el cannabis medicinal, especialmente para entender su composición y los efectos que puede producir en nuestros cuerpos. Hasta la fecha, los cannabinoides más estudiados son el THC y el CBD, pero únicamente dos de los miles de compuestos encontrados en la planta. Hoy queremos reflexionar sobre los efectos psicoactivos y psicotrópicos de los cannabinoides.

Desafortunadamente, no todo los cannabinoides se pueden usar de la misma forma debido a la capacidad de ciertos cannabinoides, especialmente del THC, de cambiar el estado de conciencia de los usuarios, lo que causa un estigma sobre el uso del cannabis medicinal. Por esta razón, las cepas de cannabis con un alto contenido de THC son los más comunes en usuarios de cannabis recreativo. Sin embargo, las plantas de cannabis incluyen también algunos compuestos químicos que pueden producir efectos diversos en el cerebro sin alterar la conciencia del usuario.

Cada vez más, los investigadores estudian las plantas de cannabis para revelar el potencial y los efectos de cada sustancia y para entender cómo evitar los efectos adversos que producen algunos cannabinoides.

El objetivo principal de este artículo es conocer la diferencia entre los efectos psicoactivos y los efectos psicotrópicos de los cannabinoides. Conocer también cómo se producen nos permitirá evaluar la influencia que tienen los cannabinoides en el cerebro y si cambian la percepción de la realidad de una persona.

Los efectos psicoactivos y psicotrópicos de los cannabinoides

En la mayoría de artículos científicos que analizan los cannabinoides, los fitocannabinoides y los endocannabinoides, normalmente el THC se clasifica como el primer compuesto ‘psicoactivo’. Entre sus efectos se suele mencionar el humor, la sensibilidad y un cambio en la percepción de la realidad del usuario.

En el caso del CBD, este cannabinoide se ha clasificado como la sustancia ‘no psicoactiva’ más prominente. La mayoría de los científicos que investigan las ventajas medicinales de los cannabinoides usan el término ‘no psicoactivo’ para identificar los efectos ‘no estupefacientes’ del CBD. Sin embargo, es también es cierto que el CBD es psicoactivo aunque no produce una intoxicación mental.

En Kalapa Clinic queremos aclarar, desde el punto de vista de la investigación sobre el cannabis medicinal, la diferencia entre los términos ‘psicotrópico’ y ‘psicoactivo’ relacionada con los cannabinoides. Para evaluar una distinción clara de los efectos producidos en el cerebro tendremos en cuenta las siguientes definiciones:

Cannabinoide psicoactivo: Se refiere a cada cannabinoide que influye en el sistema nervioso central (SNC), que posee la habilidad de cambiar el humor, la ansiedad, el estrés, los procesos cognitivos y los procesos de señalización neurológica, sin afectar la percepción sensorial.  Esta definición puede incluir todos los cannabinoides que, de algún modo, influyen en el SNC, sin producir el ‘colocón’ del cannabis recreativo.

Cannabinoide psicotrópico: Cada cannabinoide que influye en el SNC y sitios específicos del cerebro provocando ‘efectos estupefacientes’. Aparte de varios beneficios medicinales, la alteración de la percepción, la emoción y el comportamiento, en general, este tipo de cannabinoide puede cambiar la percepción sensorial y, a veces, puede provocar un ‘efecto psicotrópico’. Este sería el caso del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC).

THC y CBD parecen muy similares ya que ambos actúan sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, no todos los cannabinoides que actúan sobre el SNC producen alteraciones sensoriales, aunque actúen sobre el cerebro.

Para ser más concretos, podemos decir que varios cannabinoides son compuestos psicoactivos (también el THC). Sin embargo, el THC también se puede definir como un cannabinoide psicotrópico por su habilidad para cambiar nuestros sentidos. Hasta ahora, el THC, el THCV y el CBN son los únicos cannabinoides clasificados oficialmente como psicotrópicos. No obstante, varias investigaciones han mostrado los beneficios del CBD y otros cannabinoides en varias condiciones que involucran el SNC, como la epilepsia, el Parkinson y el alzhéimer; tienen potencial terapéutico pero no producen efectos psicotrópicos.

La realidad es que el CBD, por ejemplo, puede cruzar la barrera hematoencefálica e interactuar con el sistema nervioso central, induciendo cambios, pero sin tener el efecto estupefaciente del THC ni tampoco alterar el comportamiento del consumidor o provocar efectos de abstinencia.

Este punto es uno de los más confusos para los investigadores.  Ellos Identifican el CBD, entre otros, como un cannabinoide no psicoactivo debido a la falta de una producción de efectos estupefacientes’. Sin embargo, es una sustancia que claramente cambiar el humor de las personas.

Los efectos de los cannabinoides en el Sistema Nervioso Central

Cuando el sistema endocannabinoide (SEC) fue descubierto, había una comprensión mínima sobre el tema. Además, había mucha controversia sobre el uso de cannabis médico y su capacidad de abuso y dependencia. Sin embargo, gracias a todas las investigaciones dirigidas en los últimos años, hoy podemos describir las sustancias claves en el cannabis, sus propiedades y mecanismos de acción por todo el sistema endocannabinoide. Una de estas habilidades conocidas es la capacidad de arbitrar la modulación de la función inmunitaria en el sistema nervioso. [1]

Los receptores endocannabinoides

El sistema endocannabinoide (SEC) está compuesto por receptores endocannabinoides, cannabinoides endógenos (endocannabinoides) y enzimas que se sintetizan y degradan los endocannabinoides. Los dos receptores endocannabinoides mejor conocidos son CB1 y CB2, que se acoplan a proteínas G (RAPG). [2] Los RAPG arbitran la mayoría de las reacciones fisiológicas que se producen en las hormonas, los neurotransmisores y los estímulos ambientales, así que tienen un gran potencial como metas por un espectro amplio de las enfermedades. [3]

El THC es conocido como el principal compuesto psicoactivo en el cannabis y produce la mayoría de sus efectos medicinales por sus interacciones con los receptores CB1 y CB2. Ambos receptores tienen siete dominios transmembranas, acoplados con las proteínas inhibitorias G y se vinculan con las cascadas de señalización que regulan los niveles intercelulares del calcio, que involucra la adenil ciclasa, AMPc y la MAP quinasas.

El CB1 se expresa por todo el sistema nervioso, además de en otros sistemas de órganos. La interacción con este receptor tiene un papel fundamental en la regulación de dolor, reacciones de estrés, regulación de energía, lipogénesis y función inmunitaria. Además, algunas investigaciones han mostrado que este receptor es predominantemente responsable de los efectos psicotrópicos del THC.

Por otro lado, el CB2 se asocia principalmente a las funciones inmunitarias y se expresa por las células de la respuesta inmunitaria, incluso las microglías del sistema nervioso, pero su presencia en el sistema nervioso central (SNC) es mucho más baja que la de CB1.

También hay que destacar que los cannabinoides pueden unirse a otros receptores, lo que indica la existencia de otros receptores cannabinoides u otros sitios de unión. Otro receptor cannabinoide es el GPR55, que se activa en función de la dosis de THC (como un agonista en una dosis pequeña y un antagonista en una dosis grande) y es desactivado por el CBD (un antagonista), ciertos cannabinoides sintéticos, y por cannabinoides endógenos como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). A diferencia de CB1 y CB2, los receptores de GPR55 no se activan por el receptor cannabinoide sintético agonista WIN 55212-2 y, en cuanto su activación, aumentan los niveles intercelulares del calcio.

Los cannabinoides endógenos

El descubrimiento de los receptores cannabinoides, que median las acciones de los fitocannabinoides, ha llevado a la investigación de los ligandos endógenos que se unen a estos receptores. Varias investigaciones han descubierto que la anandamida y 2-AG son los ligandos endógenos principales que se unen a CB1 y CB2. Una de estas investigaciones muestra que la anandamida (AEA) puede unirse a un receptor cannabinoide como un constituyente del cerebro, lo que provee más evidencia de que la anandamida es un ‘canabimimético endógeno’. Los efectos eufóricos producidos durante la investigación eran paralelos a los que eran causados por los cannabinoides psicotrópicos como el THC. [4]

El receptor CB1

Los receptores de CB2 se expresan en el hipocampo, los sitios mesolímbicos de la dopamina (el área tegmental ventral y el núcleo accumbens), el giro cingulado, la corteza prefrontal y el cerebelo. Además, también se han identificado en las mitocondrias, donde pueden ejercer sus efectos en la formación de la memoria. La distribución amplia de este receptor puede ayudar con la explicación de los efectos diversos en la manipulación de la señalización del sistema endocannabinoide.

Por ejemplo, los receptores CB1, cuando actúan sobre las neuronas presinápticas, inhiben la liberación de GABA y los niveles del glutamato, con la modulación siguiente y la regulación de los procesos excitatorios.

Desde el principio, se ha pensado que el CB1 solo se expresaba en el cerebro, pero después fue se descubrió su presencia en el SNC y también, aunque en una cantidad más baja, en los órganos periféricos. Su distribución se corresponde con los efectos comportamentales del cannabis:

• El placer
• La ansiedad
• El temor
• El pánico
• El aprendizaje y la memoria
• El pensamiento
• La concentración
• El movimiento
• La coordinación
• El aumento de apetito
• La percepción sensorial y temporal

En síntesis, debido a su amplia distribución por el cerebro, además de su existencia entre diferentes tipos de células, los receptores CB1 median efectos diversos. Así, son responsable del mantenimiento del delicado equilibrio entre la inhibición y la excitación neuronal, especialmente en la transmisión dopaminérgica. Este hecho sugiere que este es el sitio donde la mayoría de los efectos psicotrópicos se producen. [5]

Es posible que el conocimiento de su distribución nos permita descubrir cómo y dónde se involucran estos receptores en los trastornos neurológicos y psiquiátricos y encontrar así un objetivo clave de la farmacoterapia.

Los cannabinoides psicotrópicos

Hay evidencia de que el delta-9-THC puede producir en los humanos cambios psicológicos similares a los que experimentan con el cannabis. Sin embargo, el delta-8-tetrahidrocannabinol que ocurre naturalmente tan solo es un poco menos potente. Puede también ser posible que contribuya a los ‘colocones’ ya que solo es presente en una cantidad relativamente pequeña. Además, en dosis altas, la administración oral del cannabinol (CBN) no estaba produciendo cambios físicos pero cuando se inyecta por vía intravenosa se ha descubierto que induce un efecto psicotrópico similar al cannabis.

Por otro lado, se ha descubierto que el cannabidiol (CBD) está inactivo físicamente cuando se administra de forma oral e intravenosa con una dosis mucho más alta que los niveles de los que conocidos para activar los efectos psicotrópicos del delta-9-THC.

En un experimento, los resultados mostraron que varios cannabinoides pudieron producir cambios de comportamiento en los monos Rhesus, los monos ardilla o perros. Estos datos son consistentes con los que fueron obtenidos por las investigaciones psicofarmacologías en humanos. Los resultados mostraron que, respecto otros cannabinoides como el delta-8-THC y el CBN, todos eran menos potentes que el delta-9-THC y que el CBD era físicamente inactivo.

Por otra parte, se reportó que el CBN no provoca efectos comportamentales en los monos Rhesus, pero produjo cambios comportamentales como el delta-9-THC en los monos ardillas y en los perros. Al igual que las investigaciones en los humanos, en ambas pruebas el CBN fue notablemente menos potente (aproximadamente 10 veces menos potente) que el delta-9-THC.

A continuación, detallamos algunas de las reacciones psicotrópicas producidas por estos cannabinoides. Todas ellas son muy variables y pueden verse muy afectadas por el comportamiento del grupo:

• Sigue la estimulación de la vía dopaminérgica del sistema límbico, lo que causa una liberación desde el núcleo accumbens.
• Risas o carcajadas.
• Un cambio en la percepción visual.
• La distorsión del tamaño de un objeto en relación su distancia.
• Desaparece la percepción de tiempo, lo que puede llevar a una sensación de intemporalidad.
• Una memoria a corto plazo alterada y atención selectiva. El comienzo de una frase podría ser olvidado antes de ser terminado.
• El usuario se puede distraer fácilmente.
• Se alteran pruebas psicológicas como el cálculo mental o de medición del objetivo.
• Los efectos podrían ir acompañado por un sentimiento de entendimiento y verdad profundos.
• Unos defectos de la memoria persistirían durante unas semanas de abstinencia.
• La alteración de la memoria puede llevar a una concentración menos efectiva.
• Produce una insensibilidad respecto al peligro o las consecuencias de las acciones. Un fenómeno notable es la naturaleza intermitente y ondulada de estos efectos que afecta al humor, impresiones visuales, sensación temporal, sensación espacial y otras funciones. [6]

No obstante, los resultados de los experimentos realizados con cannabis pueden ser particularmente difíciles de interpretar. Hay tres razones principales para esto:

• En primer lugar, el cannabis contiene una serie de compuestos, tanto cannabinoides como no cannabinoides, que tienen diferentes propiedades farmacológicas.
• En segundo lugar, la composición química del cannabis no siempre es la misma. Se ve afectado por el calor cuando se fuma y se almacena y también depende del origen geográfico del material vegetal.
• En tercer lugar, y quizás lo más importante, existen pruebas de que los efectos del delta-9-THC pueden intensificarse o atenuarse con CBN, CBD y otros componentes del cannabis. [7]

La sinergia de los cannabinoides o cómo algunos cannabinoides pueden inhibir los efectos psicotrópicos

La mayoría de los medicamentos a base de cannabinoides están compuestos por derivados del THC. Debido a la activación sistemática del receptor CB1, los efectos secundarios siempre incluyen la disfunción cardiovascular, el fallo de la digestión, los trastornos neurológicos y cierto potencial de adicción. Podemos ver el éxito de Sativex en este caso. En este sentido, investigar los cannabinoides sirve para explorar su prometedor potencial terapéutico sin los efectos psicotrópicos adversos.

En primer lugar, los fitocannabinoides pueden bloquear los efectos psicotrópicos no deseados de los compuestos que se dirigen al receptor CB1. Aunque no está claro el mecanismo sobre cómo una ratio de 1:1 del CBD y el THC hacen posible que Sativex sea bien tolerado por los pacientes, la adicción del CBD contribuye definitivamente a la prevención de los efectos secundarios asociados.

En segundo lugar, los fitocannabinoides poseen por sí mismos un excelente potencial como metas de los medicamentos. Excluyendo el THC, la mayoría de los fitocannabinoides identificados hasta ahora no son psicotrópicos. Esto los convierte en una selección más segura y una opción viable para la prueba de detección de sustancias controladas. De hecho, ya hay resultados favorables reportados sobre su potencial terapéutico en varias enfermedades.

En tercer lugar, los moduladores alostéricos diseñados para modificar el efecto de los receptores CB1 agonistas/antagonistas podrían ser beneficiosos en la minimización de los efectos secundarios. La investigación ha progresado mucho hasta esta dirección en los últimos años, con varios compuestos sintéticos o naturales caracterizados como los ligandos alostéricos del receptor CB1. En resumen, el CBD puede comportarse como un agonista inverso y como un modulador alostérico negativo, lo que muestra la habilidad del CBD para contrarrestar o minimizar los efectos psicotrópicos del THC producidos por los receptores CB1.

Como mediador principal de los efectos psicoactivos del THC, con los años el CB1 ha ganado mucho interés. Su expresión extendida y sus funciones versátiles no solo apoyan su prometedor potencial como un objetivo de los medicamentos para varias enfermedades, pero también hacen casi inevitables los efectos secundarios no deseados. Esta complicación empuja a los científicos a investigar más el CB2 y otros fitocannabinoides y cannabinoides. [8]

Conclusión sobre los efectos psicoactivos y psicotrópicos de los cannabinoides

En resumen, necesitamos entender que muchos de los cannabinoides son psicoactivos, pero que no todos producen efectos psicotrópicos. Por esta razón, el THC se diferencia del resto como un cannabinoide que produce efectos psicotrópicos ya que produce una la alteración de la percepción sensorial y las habilidades motores. También se sabe que los receptores de CB1 median estos efectos psicotrópicos, lo que lleva a investigar más sobre los papeles de otros receptores respecto a los efectos psicotrópicos, además de los cannabinoides y fitocannabinoides con la habilidad de inhibir estas reacciones adversas.

Referencias:

1] Cabral, G. A., et alt. (2015). Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 10(2), 193–203. doi:10.1007/s11481-015-9615-z

[2] Mackie K (2007). Understanding cannabinoid psychoactivity with mouse genetic models. PLoS Biol 5(10): e280. doi:10.1371/journal.pbio.0050280

[3] Rosenbaum, D. M., et alt. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature, 459(7245), 356–363. https://doi.org/10.1038/nature08144

[4] Fride, E., & Mechoulam, R. (1993). Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent. European Journal of Pharmacology, 231(2), 313–314. doi:10.1016/0014-2999(93)90468-w

[5] Atkinson, D. L., & Abbott, J. K. (2018). Cannabinoids and the Brain: The Effects of Endogenous and Exogenous Cannabinoids on Brain Systems and Function. The Complex Connection Between Cannabis and Schizophrenia, 37–74. doi:10.1016/b978-0-12-804791-0.00003-3

[6] Haydock, S. (2012). Drug dependence. Clinical Pharmacology, 136–159. doi:10.1016/b978-0-7020-4084-9.00050-1

[7] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833

[8] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833